La sindrome dell’ovaio policistico – Parte 2

E dopo un primo articolo introduttivo, nel quale abbiamo parlato dei fenotipi della sindrome dell’ovaio policistico, PCOS, ora entriamo più nel dettaglio.

Da notare che non è attualmente noto il «primum movens» che scatena la cascata di reazioni a catena.

Sono varie, infatti, le teorie:

• eziopatogenesi ovarica: un danno primario intrinseco all’ovaio, lo predispone ad una maggiore produzione di androgeni (androstendione e testosterone);

•eziopatogenesi ipotalamica: una anomalia secretoria dell’ipotalamo porta l’ipofisi a liberare quote superiori di LH, alterando il rapporto FSH/LH e attivando la steroidogenesi in senso androgenico;

• eziopatogenesi insulinica: un fisiologico incremento della resistenza insulinica mediato dall’aumento puberale del GH determina iperinsulinemia compensatoria, che regola le concentrazioni di IGF-I. L’insulina e l’IGF-I esercitano poi un effetto mitotico sulle cellule granulosa/teca e aumentano la steroidogenesi, potenziando l’effetto delle gonadotropine;

• eziopatogenesi genetica: è documentata una familiarità tra il 40 e il 50% dei casi ma non è noto il meccanismo di trasmissione familiare a eccezione del fenotipo con costante presenza di ovaie ingrandite e policistiche, che sembra manifestare carattere di trasmissione dominante.

L’iperandrogenismo, che è alla base dell’anovulazione, delle ovaie policistiche, dell’irsutismo e dell’acne tipici della PCOS è causato, quindi, dalla genetica, dall’obesità, da uno stile di vita sedentario, che a loro volta sono motivo, da un lato, di un aumento del rilascio pulsatile di GnRH, che va ad alterare il rapporto LH:FSH, a favore dell’LH e, dall’altro, di insulino-resistenza, che determina iperinsulinemia compensatoria.

Gli androgeni in eccesso, tra le altre cose, stimolerebbero una localizzazione preferenzialmente addominale o centrale del tessuto adiposo.

L’adiposità addominale, a sua volta, esacerberebbe l’iperandrogenismo con diversi meccanismi, tra cui la riduzione di adiponectina, l’eccesso di citochine e lo stress ossidativo, che si renderebbero responsabili di un’esaltata insulino-resistenza e di iperinsulinemia.

Di recente, è emerso anche il ruolo della leptina, un vero e proprio ormone, in grado di diminuire il senso della fame e, tramite la termogenesi adattativa, aumentare la spesa energetica dell’organismo.

Nelle donne obese l’iperinsulinemia stimolerebbe un’aumentata secrezione di leptina, ma, se presente anche PCOS, la secrezione di leptina sarebbe “vanificata” dallo stato di insulino-resistenza vigente negli adipociti.

Inoltre, il grasso viscerale, più rappresentato di quello sottocutaneo nelle donne con PCOS, produrrebbe meno leptina e questo si tradurrebbe in una mancata riduzione della sensazione di fame, con il peggioramento dell’obesità e della correlata insulino-resistenza.

L’insulino-resistenza si presenta nel 60-70% delle paziente con PCOS ed è riferibile ad una riduzione della funzione dei recettori della famiglia tirosin-chinasici per l’insulina presenti nei muscoli striati nel tessuto adiposo e nel miocardio, i cui meccanismi sono tuttora oggetto di studio.

Come conseguenza si instaura una iperinsulinemia, riscontrabile in letteratura in circa il 70 – 80% delle obese ma anche nel 30-40% delle pazienti magre o normopeso.

L’iperinsulinemia determina ulteriore iperandrogenismo attraverso vari meccanismi:

• mantenendo il grasso viscerale e addominale ove avviene la conversione degli androgeni in estrone, che ha feedback + su LH e sulla sintesi di PRL questa ultima a sua volta in grado di determinare anovulazione;

• stimolando le cellule della teca ovarica con azione LH – like (co-gonadotopina);

• aumentando i pulse di LH;

• potenziando l’azione dell’ACTH sul surrene;

• sopprimendo la sintesi epatica dell’SHBG e della Proteina 1 di legame delle IGF (Insulin Like Grow Factor Binding Protein 1, IGFBP-1), con conseguente aumento della biodisponibilità di testosterone libero e di IGF-1. Quest’ultimo agirebbe stimolando la secrezione di progesterone ed estradiolo e aumentando l’attività aromatasica e la produzione di androgeni rispettivamente nelle cellule della granulosa e in quelle tecali.

Coinvolto nell’iperandrogenismo è anche l’inositolo, presente in natura principalmente nelle forme di mioinositolo (MI) e di D-chiro-inositolo (DCI). Entrambi svolgono la funzione di secondo messaggero dell’insulina.

In particolare, il MI è responsabile:

• dell’uptake del glucosio;

• della riduzione dei livelli di insulina e dell’indice HOMA;

• del miglioramento dei livelli di LH e del rapporto LH/FSH.

Invece, il DCI è responsabile della sintesi del glicogeno e, a livello ovarico, della sintesi degli androgeni.

In pazienti con PCOS a livello ovarico si osserva una carenza di MI ed un eccesso di DCI e non a caso osserviamo due caratteristiche della sindrome e, cioè la ridotta qualità ovocitaria da ridotto apporto energetico conseguente a minore uptake del glucosio.

Iperproduzione di androgeni per aumento del DCI insulino mediata

L’insulino-resistenza determina anche:

• iperglicemia, che a sua volta stimola un incremento della produzione di insulina dalle cellule β-pancreatiche. Questo si traduce poi, col tempo, in un effetto pro-apoptotico e citotossico a carico delle stesse cellule con sviluppo di diabete mellito di tipo 2;

• iperandrogenismo, come già visto, che determina un aumentato riassorbimento tubulare di sodio ed acqua, con conseguente ipertensione arteriosa e disfunzione endoteliale da ridotta disponibilità di monossido di azoto;

• aumentato rilascio di acidi grassi liberi da parte del tessuto adiposo, con sovraccarico epatico, dislipidemia aterogena dovuta all’incremento dei trigliceridi, alla riduzione di HDL e all’incremento di LDL piccole e dense.

Il tutto si traduce in un aumentato rischio trombotico.

Nel prossimo articolo le conclusioni e la terapia.