Da Siena la sfida alla cblC: le famiglie finanziano TLS per sconfiggere la rara malattia genetica

La Fondazione Toscana Life Sciences (TLS) e l’Associazione Italiana Acidemia Metilmalonica con Omocistinuria cblC – aps annunciano l’avvio di un nuovo progetto di ricerca dedicato alla cblC (acidemia metilmalonica con omocistinuria di tipo cblC), una malattia genetica rara dovuta ad un difetto del metabolismo della vitamina B12. Il progetto, coordinato da TLS e realizzato in collaborazione con la Sezione di Biofisica del CNR di Palermo e l’Università di Ferrara, è finanziato con un contributo di 150.000 euro dall’Associazione italiana cblC – aps e mira allo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico basato sull’utilizzo di proteine ricombinanti.

La cblC è il più comune difetto congenito del metabolismo intracellulare della vitamina B12 che può manifestarsi in diverse fasi della vita, dal periodo neonatale all’età adulta, e si presenta con un quadro clinico complesso che include ritardo dello sviluppo psicomotorio, scarso accrescimento, deterioramento neurologico progressivo, alterazioni oculari e retiniche con riduzione della vista, cardiomiopatia e convulsioni. Attualmente le opzioni terapeutiche a disposizione dei pazienti non sono totalmente risolutive, rendendo fondamentale investire nella ricerca di nuove soluzioni. La cblC è una malattia rara che colpisce, nelle diverse varianti, complessivamente 1 nuovo nato ogni 100000, il che porta le nuove diagnosi a circa 12-15 casi all’anno. In Italia sono stimati circa 250 casi di cblC, nel mondo tra i 30000 e i 35000. Dal 2017 la patologia è oggetto di screening neonatale esteso in Italia e in alcuni altri Paesi europei. La diagnosi mediante screening ha considerevolmente migliorato la prognosi della patologia, consentendo di introdurre in epoca pre-sintomatica la terapia ad oggi disponibile, basata su iniezioni quotidiane di idrossicobalamina ad alto dosaggio. Tuttavia, numerose complicazioni e problematiche permangono, prima tra tutte una severa ipovisione e un ritardo cognitivo variabile spesso legato all’ipovisione stessa.

Al centro della ricerca di TLS vi è lo studio di una proteina ricombinante attiva, la MMACHC, per sopperire all’inattività o alla mancanza dell’enzima endogeno, già oggetto di un precedente lavoro di ricerca condotto nel 2014 presso la Fondazione senese, che aveva evidenziato risultati promettenti. La proteina, infatti, introdotta in cellule derivate da pazienti mediante un carrier commercialmente disponibile, era stata in grado di ristabilire un corretto metabolismo intracellulare, normalizzando i livelli dei metaboliti alterati. Questi evidenti segnali di efficacia hanno posto le basi per lo sviluppo dell’attuale progetto, che mira ora allo sviluppo di un sistema di rilascio intracellulare della proteina efficiente e sicuro, che possa rispettare i requisiti per un futuro sviluppo clinico.

“La sfida scientifica è rappresentata dallo sviluppo di un sistema di delivery nuovo in grado di veicolare efficacemente la proteina ricombinante all’interno delle cellule malate – dichiara Laura Tinti, ricercatrice della Fondazione Toscana Life Sciences e Principal Investigator del progetto – L’obiettivo è creare un enzima funzionale che, una volta somministrato, possa contribuire al recupero del metabolismo cellulare nei pazienti e che possa dimostrare la propria efficacia anche in un modello in vivo ”.

Le attività progettuali includono: la raccolta di campioni biologici da pazienti affetti da cblC, la produzione e funzionalizzazione della proteina ricombinante, la sua integrazione in sistemi di trasporto intracellulare e la successiva valutazione in vitro su fibroblasti. Sulla base dei dati ottenuti dalla prima fase di sperimentazione sulle cellule epiteliali da paziente sarà effettuata una valutazione dell’efficacia su un modello animale della patologia.

“L’Associazione cblC è nata nel 2017 ed è un esempio pressoché unico a livello mondiale di associazione monomalattia per una malattia così rara, e conta ad oggi circa 120 soci, rappresentando più di 100 casi di cblC in Italia – spiega Alessandro Costetti, Presidente dell’Associazione Italiana Acidemia Metilmalonica con Omocistinuria cblC – aps – Nella nostra mission è prioritario l’interesse per la ricerca al fine di migliorare le attuali terapie ma soprattutto di cercarne di nuove, più efficaci, più definitive e con un minor costo biologico per i pazienti. In tal senso, circa due anni fa sono venuto a conoscenza del precedente progetto sulla potenziale proteina MMACHC ricombinante condotto nel 2014 dalla Dott.ssa Laura Tinti che ho contattato nella speranza di poter dare nuova vita allo studio con la considerevole ambizione di arrivare a gettare le basi per la realizzazione di una terapia enzimatica basata sulla proteina ricombinante. Una proposta che è stata accolta con grande entusiasmo e che si è formalizzata nella collaborazione con TLS. Il progetto in corso sta raggiungendo progressivamente gli obiettivi, risolvendo le complicazioni che emergono sempre in ambito di ricerca scientifica, soprattutto in progetti di tale levatura. Il mio più sentito ringraziamento va quindi, a nome dell’Associazione cblC aps, a TLS e in particolare alla Dott.ssa Laura Tinti per l’eccellente lavoro che sta conducendo in collaborazione con gli altri istituti clinici e di ricerca coinvolti”.

Nata nel 2017 su iniziativa di famiglie di pazienti, l’Associazione Italiana Acidemia Metilmalonica con Omocistinuria cblC – aps rappresenta oggi la principale realtà europea dedicata a questa patologia, con una rete di oltre 100 casi seguiti e una partecipazione attiva a network scientifici internazionali.
Con questo progetto congiunto, TLS e l’Associazione cblC rafforzano il dialogo tra ricerca e comunità dei pazienti, promuovendo un modello collaborativo orientato all’innovazione e alla risposta ai bisogni clinici ancora insoddisfatti nel campo delle malattie rare.

 Alessandro Costetti